Lobel nació en Los Ángeles, California y se crió en Schenectady, Nueva York, en casa de sus abuelos maternos, donde se trasladó con su madre tras el divorcio de sus padres. De pequeño ya manifestaba una gran vocación artística. Estudió en el Pratt Institute de Nueva York, donde conoció a la que se convertiría en su mujer, Anita Kempler (Anita Lobel), también ilustradora de libros infantiles. En 1962 publicó su primer libro A Zoo for Mr. Muster.

A pesar de haber publicado ya muchos libros, la salida en escena de sus personajes Sapo y Sepo en 1970 marcará el surgimiento de un estilo muy personal que le convertirá en un clásico indiscutible.